NUPR1 protects against hyperPARylation-dependent cell death
Communications Biology, vol. 5, pp. 732
Abstract
Abstract Proteomic, cellular and biochemical analysis of the stress protein NUPR1 reveals that it binds to PARP1 into the nucleus and inhibits PARP1 activity in vitro. Mutations on residues Ala33 or Thr68 of NUPR1 or treatment with its inhibitor ZZW-115 inhibits this effect. PARylation induced by 5-fluorouracil (5-FU) treatment is strongly enhanced by ZZW-115 and associated with a decrease of NAD + /NADH ratio and rescued by the PARP inhibitor olaparib. Cell death induced by ZZW-115 treatment of pancreas cancer-derived cells is rescued by olaparib and improved with PARG inhibitor PDD00017273. The mitochondrial catastrophe induced by ZZW-115 treatment or by genetic inactivation of NUPR1 is associated to a hyperPARylation of the mitochondria, disorganization of the mitochondrial network, mitochondrial membrane potential decrease, and with increase of superoxide production, intracellular level of reactive oxygen species (ROS) and cytosolic levels of Ca 2+ . These features are rescued by olaparib or NAD + precursor nicotinamide mononucleotide in a dose-dependent manner and partially by antioxidants treatments. In conclusion, inactivation of NUPR1 induces a hyperPARylation, which in turn, induces a mitochondrial catastrophe and consequently a cell death through a non-canonical Parthanatos, since apoptosis inducing-factor (AIF) is not translocated out of the mitochondria.
Authors 12
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Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
Affiliation as printed
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059 13273 Marseille Cedex 09 - France)
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Can Huang Aachen
Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes · RWTH Aachen University
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
RWTH - Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen University (RWTH Aachen Templergraben 55 52062 Aachen (Hausanschrift) 52056 Aachen (Postanschrift) - Germany)
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Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
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Affiliation as printed
Chongqing Key Laboratory of Natural Product Synthesis and Drug Research, School of Pharmaceutical Sciences, Chongqing University, Chongqing, PR China
Chongqing University [Chongqing] (131 Yubei Rd, Shapingba, Chongqing - China)
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Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059 13273 Marseille Cedex 09 - France)
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Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
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Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059 13273 Marseille Cedex 09 - France)
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Centre National de la Recherche Scientifique · Aix-Marseille Université · Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille
Affiliation as printed
Aix-Marseille Université, CNRS, Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille, UMR 7325, «Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer», Parc Scientifique et Technologique de Luminy, Aix-Marseille Université, Marseille, France
CINaM - Centre Interdisciplinaire de Nanoscience de Marseille (CINaM-CNRS Campus de Luminy Case 913 13288 Marseille Cedex 9 - France)
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Affiliation as printed
Division of Research, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA
MCW - Medical College of Wisconsin [Milwaukee] (8701 W Watertown Plank Rd, Wauwatosa, WI 53226, États-Unis - United States)
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Affiliation as printed
Genomic Science and Precision Medicine Center (GSPMC), Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA
MCW - Medical College of Wisconsin [Milwaukee] (8701 W Watertown Plank Rd, Wauwatosa, WI 53226, États-Unis - United States)
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Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
Affiliation as printed
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059 13273 Marseille Cedex 09 - France)
IPC - Institut Paoli-Calmettes (232 Boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille - France)
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Universitat de Miguel Hernández d'Elx · Universidad de Zaragoza
Affiliation as printed
Instituto de Biología Molecular y Celular, Edificio Torregaitán, Universidad Miguel Hernández, Elche, Alicante, Spain
University of Zaragoza - Universidad de Zaragoza [Zaragoza] (Pedro Cerbuna,12 50009 Zaragoza - España - Spain)
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Juan Iovanna corresponding
Centre National de la Recherche Scientifique · Inserm · Aix-Marseille Université · Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille · Institut Paoli-Calmettes
Affiliation as printed
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Parc Scientifique et Technologique de Luminy, INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, Marseille, France. juan.iovanna@inserm.fr
CRCM - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (27 bd Leï Roure, BP 300059 13273 Marseille Cedex 09 - France)
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